Los factores de necrosis tumoral son citocinas proinflamatorias. Esto significa que son proteínas involucradas en causar inflamación. Se han reconocido dos tipos de estas citocinas: TNF-alfa y TNF-beta. Los nombres de estas proteínas son la abreviatura de factor de necrosis tumoral, que significa factor de necrosis tumoral. ¿Cómo actúan los factores de necrosis tumoral? ¿Cómo se usan los inhibidores de TNF-alfa para tratar enfermedades?
Tabla de contenido
- ¿Qué es la apoptosis?
- ¿Cómo actúan los factores de necrosis tumoral?
- ¿Cómo afecta el TNF-alfa a los cambios neoplásicos?
- ¿De dónde proviene el mecanismo de acción dual del TNF-alfa?
- ¿Qué síntomas causa un aumento en los niveles de TNF en el cuerpo?
- TNF-alfa como fármaco
- Inhibidores de TNF-alfa como fármacos
- Inhibidores del TNF en el tratamiento de la artritis reumatoide
- Inhibidores de TNF en el tratamiento del cáncer
- Inhibidores de TNF de origen natural
Los factores de necrosis tumoral activan el proceso de muerte celular suicida planificada, es decir, apoptosis. Es un mecanismo que protege al cuerpo contra la multiplicación excesiva de células mutadas genéticamente. Cuando falla el proceso de apoptosis, se produce carcinogénesis. Las capacidades proapoptóticas del TNF-alfa han encontrado una aplicación clínica en la terapia contra el cáncer.
El uso de este medicamento, desafortunadamente, está asociado con efectos secundarios graves. El TNF-alfa solo se administra localmente en raras ocasiones en el área del tumor.
Por otro lado, los inhibidores de TNF tienen un potencial terapéutico mucho más amplio, que debido a sus efectos inmunosupresores e inmunomoduladores se utilizan comúnmente en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
¿Qué es la apoptosis?
La apoptosis juega un papel importante en el mantenimiento del equilibrio de los procesos de creación y muerte de células en el cuerpo humano. El fenómeno patológico resultante de la inhibición de la muerte celular planificada es la formación de neoplasias. Uno de los mecanismos que inducen la apoptosis es la activación de receptores ubicados en la membrana celular. Estas estructuras de membrana se denominan dominios de muerte. Su activación se produce, entre otras cosas, después de la unión de una molécula de señalización apropiada, por ejemplo, TNF-alfa.
Cuando se inicia la apoptosis debido a la estimulación de los receptores por la sustancia activadora, la fase ejecutiva sigue muy rápidamente. Las enzimas apropiadas descomponen los componentes básicos de las proteínas en la célula. El ADN del núcleo se condensa y luego se corta en pedazos. Finalmente, la célula entera se fragmenta en cuerpos apopotóticos que son engullidos por células de presa inmunes. El TNF-alfa secretado tiene la capacidad de atraer neutrófilos y estimular la fagocitosis. Esto es importante para eliminar las células apoptóticas que quedan de la célula.
Debido al proceso de apoptosis, las enzimas celulares no penetran y los tejidos sanos no se dañan durante la destrucción de la célula mutada.
¿Cómo actúan los factores de necrosis tumoral?
Los factores de necrosis tumoral son producidos por células del sistema inmunológico, principalmente monocitos y macrófagos. La liberación de TNF es estimulada por estímulos como:
- endotoxinas
- Células cancerígenas
- toxinas bacterianas
- parásitos
- virus
- ciertos medicamentos
El papel principal del TNF es regular la actividad de las células inmunes. TNF, que es una sustancia endógena, es decir, proinflamatoria producida por el cuerpo. Tiene la capacidad de inducir fiebre, inflamación e inhibir el proceso de formación del cáncer. También participa en el bloqueo de la replicación de virus y genera una respuesta inmune en forma de sepsis.
La investigación muestra que la desregulación de la producción de TNF está involucrada en el desarrollo de muchas enfermedades. Esto incluye la enfermedad de Alzheimer, el cáncer, la depresión mayor, la psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
¿Cómo afecta el TNF-alfa a los cambios neoplásicos?
Los factores de necrosis tumoral son dos veces opuestos a la carcinogénesis. Esto significa que, dependiendo de la dosis, pueden tener propiedades anticancerígenas o estimular la formación de metástasis.
Los niveles bajos de TNF estimulan el crecimiento de la masa tumoral. Bajo su influencia, se inhibe la apoptosis de las células mutantes, mientras que las células sanas que rodean la lesión neoplásica se ven afectadas. Al mismo tiempo, las células enfermas se adhieren en mayor medida al endotelio vascular. Esto conduce a su viaje a través de los vasos, lo que resulta en la propagación de cambios neoplásicos por todo el cuerpo. Los niveles de TNF-alfa aumentan a medida que se desarrollan ciertos cánceres. El alto nivel de esta sustancia en la sangre muestra adversamente la intensificación de los procesos de enfermedad. Por lo tanto, la medición de TNF-alfa se utiliza en el diagnóstico.
Las altas concentraciones de TNF-alfa inducen necrosis hemorrágica de tumores sólidos. Esta sustancia daña el endotelio de los vasos sanguíneos del tumor. También inhibe el crecimiento, la multiplicación y la función de las células, tanto enfermas como sanas. Este hecho, entre otras cosas, da como resultado la alta toxicidad del TNF-alfa utilizado como fármaco contra el cáncer.
¿De dónde proviene el mecanismo de acción dual del TNF-alfa?
Estos dos efectos opuestos provocados por el factor de necrosis tumoral se deben a la respuesta dosis dependiente provocada por la estimulación de los receptores de muerte por esta sustancia. Después de su activación, existen dos posibles vías de desarrollo en la célula. Uno de ellos es la activación de procesos destinados a defender a la célula de la muerte. Esto conduce a la síntesis de una amplia variedad de proteínas involucradas en la supervivencia y multiplicación de las células.
La segunda posible reacción es iniciar la vía apoptótica. Gracias a él, se detiene la multiplicación y diferenciación de las células cancerosas. Sin embargo, la muerte celular inducida por TNF juega un papel menor en comparación con su papel abrumador en la inflamación. El factor de necrosis tumoral activa las células del sistema inmunológico. Aumenta la capacidad de absorción de los neutrófilos y estimula la multiplicación y especialización de los linfocitos T y B. De esta forma, ayuda a eliminar activamente los cambios neoplásicos.
¿Qué síntomas causa un aumento en los niveles de TNF en el cuerpo?
Un aumento local de la concentración de TNF provoca los principales síntomas de inflamación:
- temperatura más alta
- edema
- enrojecimiento
- dolor
- pérdida de la función de los órganos
Los niveles elevados sistémicos de TNF producen síntomas similares al shock hipotensivo. Esta es una condición en la que hay una falla multiorgánica y pérdida del conocimiento como resultado de la respuesta aguda del cuerpo a esta sustancia. Por lo tanto, el TNF-alfa como fármaco contra el cáncer solo se administra localmente dentro del tumor.
La exposición prolongada a niveles bajos de TNF ocurre durante el desarrollo del cáncer. Esta presencia a largo plazo de un factor de necrosis tumoral elevado provoca el síndrome de emaciación.
Los niveles elevados de TNF-alfa en el cuerpo están asociados con una mayor susceptibilidad a las alergias. Esta sustancia también puede estar involucrada en el desarrollo del asma. Los científicos ahora relacionan la génesis de muchas enfermedades autoinmunes con niveles anormales de factor de crecimiento en el cuerpo.
TNF-alfa como fármaco
La historia del TNF-alfa en la medicina comenzó a finales del siglo XIX. El cirujano William Coley, con sede en Nueva York, observó que un tumor maligno se encogía después de una inyección tópica de bacterias estreptococos. Streptococcus pyogenes. En la siguiente etapa del trabajo, el investigador comenzó a utilizar microorganismos muertos por alta temperatura. Los estudios han demostrado que la contracción del tumor no se asoció con las bacterias vivas en sí mismas, sino con las sustancias que forman parte de sus paredes celulares. La necrosis del fibrosarcoma hemorrágico se desarrolló en animales de laboratorio a los que se les administraron polisacáridos, que forman parte de las paredes celulares bacterianas.
En 1975, se aisló una citocina que se forma en la respuesta inmune al polisacárido bacteriano descubierto por William Coley. Resultó que es esta proteína inmune, y no las sustancias bacterianas, la que causa la necrosis hemorrágica de los tumores. La sustancia fue nombrada "factor de necrosis tumoral alfa"o TNF-alfa para abreviar.
El factor de necrosis tumoral alfa ha encontrado aplicación como fármaco contra el cáncer. Debido a su fuerte efecto tóxico en el organismo, no se puede administrar por vía sistémica. Solo se usa por vía tópica para tratar tumores. Aún se están realizando investigaciones para modificar esta sustancia para obtener un fármaco con menor toxicidad y mayor efectividad.
Inhibidores de TNF-alfa como fármacos
Los inhibidores de TNF son fármacos que suprimen la respuesta fisiológica al factor de necrosis tumoral (TNF) como parte de la respuesta inflamatoria.
El factor de necrosis tumoral participa en el desarrollo de trastornos autoinmunitarios e inmunes. Este grupo de trastornos incluye enfermedades como:
- artritis reumatoide
- espondiloartritis anquilosante
- Enfermedad inflamatoria intestinal
- soriasis
- pioderma
- asma refractaria
Por tanto, todavía se están investigando nuevos inhibidores del TNF que podrían utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades.
Debido al papel del TNF-alfa en la eliminación de las células cancerosas, los inhibidores de esta proteína estimulan la formación de cambios neoplásicos como los linfomas. Otros efectos secundarios de estos medicamentos incluyen:
- infecciones (especialmente reactivación de tuberculosis latente)
- insuficiencia cardiaca
- inducción de autoanticuerpos
- reacciones en el lugar de la inyección
La inhibición de la actividad del TNF se puede lograr con anticuerpos monoclonales. Este grupo de medicamentos incluye:
- infliximab
- adalimumab
- certolizumab
- golimumab
El bloqueo de la actividad del TNF también se puede inducir usando una proteína receptora recombinante que bloquea el receptor del factor de necrosis tumoral. El fármaco que actúa de esta forma es etanercept.
Inhibidores del TNF en el tratamiento de la artritis reumatoide
Se ha demostrado que el factor de necrosis tumoral juega un papel clave en el desarrollo de la artritis reumatoide. Se ha demostrado que los niveles de TNF aumentan tanto en el líquido sinovial como en la membrana sinovial de los pacientes con artritis reumatoide. Esto conduce a una inflamación local.
Marc Feldmann y Ravinder N. Mainia han probado el uso clínico de los inhibidores del TNF en la artritis reumatoide. Los medicamentos anti-TNF ayudan a eliminar la actividad anormal de las células B que son responsables del desarrollo de la enfermedad.
También se ha demostrado que la terapia que combina inhibidores del TNF con metotrexato es más eficaz para restaurar la calidad de vida de quienes padecen artritis reumatoide en comparación con la terapia con un solo fármaco.
Inhibidores de TNF en el tratamiento del cáncer
Debido a la participación previamente descrita del TNF en la formación de metástasis, los inhibidores de esta sustancia han encontrado aplicación como posibles fármacos anticancerígenos.
La terapia anti-TNF ha demostrado una eficacia moderada en el tratamiento del cáncer.
Infliximab, un inhibidor del TNF-alfa, produce una estabilización prolongada de la enfermedad en algunos pacientes.
Otro medicamento de este grupo, etanercept, se ha estudiado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama y cáncer de ovario. También mostró estabilización del estado de la enfermedad en los pacientes.
Por otro lado, los estudios sobre el uso de estos fármacos en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas avanzado no han mostrado una eficacia satisfactoria en comparación con placebo.
Inhibidores de TNF de origen natural
Estudios recientes muestran que también las sustancias activas contenidas en las plantas pueden tener la capacidad de inhibir el TNF-alfa. Estas propiedades tienen la curcumina que se encuentra en la cúrcuma y las catequinas derivadas del té verde.
También hay estudios que sugieren que las propiedades antiinflamatorias del cannabis y la equinácea están asociadas con la inhibición del factor de necrosis tumoral.
Fuentes:
- El papel del factor de necrosis tumoral (TNF) y sus receptores en la periodontitis según la literatura, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, pp. 49-51
- Receptores de muerte: el objetivo molecular de los medicamentos contra el cáncer, prof. dr hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
- Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Señalización del factor de necrosis tumoral". Diferencia de muerte celular. 10 (1): 45–65. Acceso en linea
- Chen G, Goeddel DV (2002)."Señalización TNF-R1: un camino hermoso". Science 296 (5573): 1634–5., Acceso en línea
- Gaur U, Aggarwal BB (2003). "Regulación de la proliferación, supervivencia y apoptosis por miembros de la superfamilia TNF". Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. Acceso en linea
- Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (mayo de 2006). "Las alquilamidas de equinácea son una nueva clase de cannabinomiméticos. Efectos inmunomoduladores dependientes e independientes del receptor de cannabinoides tipo 2". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. Acceso en linea
- Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (enero de 2017). "Citocinas proinflamatorias y de señalización de TLR como impulsores de la tumorigénesis". Cytokine. 89: 127-135. Acceso en linea
- Feldmann M, Maini RN (octubre de 2003). "Premio Lasker a la Investigación Médica Clínica. TNF definido como una diana terapéutica para la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes". Nat. Medicina. 9 (10): 1245–50. Acceso en linea
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