La interleucina-6 es una de las moléculas de señalización más importantes producidas por las células del sistema inmunológico. Aunque la interleucina-6 tiene un efecto multidireccional, su tarea principal es coordinar el proceso inflamatorio en el cuerpo, durante el cual su concentración aumenta hasta 100 veces.
Tabla de contenido:
- Interleucina-6 - papel en el cuerpo
- Interleucina-6 - mecanismo de activación
- Interleucina-6: metabolismo del hierro
- Interleucina-6 - enfermedades autoinmunes
- Interleucina-6: obesidad y otras enfermedades metabólicas
- Interleucina-6 - trastornos mentales
- Interleucina-6: determinación en el laboratorio
- Interleucina-6: determinación en el laboratorio
- Interleucina-6: terapias dirigidas
La interleucina-6 (abreviada IL-6) es una molécula de señalización que pertenece al grupo de las citocinas. La IL-6 es producida y secretada principalmente por células del sistema inmunológico como:
- monocitos
- macrófagos
- linfocitos
Además, células no inmunes como:
- fibroblastos
- queratinocitos
- condrocitos
- osteoblastos
- endotelio
Además, algunas células cancerosas pueden producir IL-6.
Interleucina-6 - papel en el cuerpo
La IL-6 se identificó por primera vez como un factor de diferenciación de células B. Estudios posteriores han demostrado que la IL-6 tiene efectos más multidireccionales y sistémicos, tales como:
- iniciar y desarrollar una respuesta inflamatoria
- inducir la síntesis de proteínas, el llamado Fase aguda
- estimulación de las células madre de la médula ósea, especialmente de las líneas de granulocitos y macrófagos
- regulación del metabolismo óseo mediante la activación de los osteoclastos
- activación y diferenciación de células T
- estimulación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA)
- inducir un efecto pirogénico al elevar la temperatura corporal y estimular la producción de prostaglandinas
Curiosamente, se ha demostrado que la IL-6 es una citocina de doble actividad, lo que significa que, por un lado, puede exhibir efectos antiinflamatorios al activar los llamados de la vía de señalización clásica, participa en la proliferación de las células epiteliales intestinales e inhibe su muerte programada (apoptosis). Por otro lado, provoca un efecto proinflamatorio al activar el llamado vías de señalización, luego activa el sistema inmunológico.
En condiciones fisiológicas, el nivel de IL-6 en la sangre es bajo. El principal factor que estimula la producción de IL-6 son los antígenos bacterianos (por ejemplo, LPS) y virales. Tras una infección microbiana o daño tisular causado, por ejemplo, por un traumatismo, se desarrolla una respuesta inmune aguda y el nivel de IL-6 aumenta rápidamente.
Interleucina-6 - mecanismo de activación
Los antígenos microbianos son reconocidos por receptores TLR celulares (receptores tipo Toll) que se encuentran, entre otros, en en la superficie de los macrófagos. Además, los agentes no infecciosos, como el daño tisular causado por quemaduras, pueden inducir la lisis celular, que también puede ser reconocida por los TLR. Una consecuencia de la activación de TLR que induce la expresión de IL-6 en la célula.
Durante mucho tiempo se ha considerado al hígado como el principal órgano diana de la IL-6. El hígado reacciona rápidamente a la presencia de IL-6 a través de la síntesis de proteínas, las llamadas fase aguda, que incluyen: proteína C reactiva (PCR), amiloide A sérico (SAA), fibrinógeno, hepcidina, haptoglobina y alfa-1-antitripsina. Por tanto, en la práctica clínica, los niveles sanguíneos de proteínas de fase aguda se utilizan para evaluar la gravedad de la inflamación.
Luego, la IL-6 activa una serie de células inmunitarias, como las células T y las células B, que se transforman en células plasmáticas productoras de anticuerpos. Cuando la IL-6 llega a la médula ósea, estimula la diferenciación de las células madre sanguíneas, incluidas maduración de megacariocitos que liberan plaquetas. El aumento de plaquetas es característico de la inflamación.
Mediante los mecanismos antes mencionados, la IL-6 inicia y regula la respuesta inflamatoria aguda y facilita su progresión a la fase persistente. Prolongar la fase persistente da como resultado la acumulación de células del sistema inmunológico en los tejidos y su destrucción. Por lo tanto, la producción de IL-6 debe estar estrictamente regulada, ya que su cantidad incorrecta puede resultar en el desarrollo de enfermedades inflamatorias como el cáncer o enfermedades autoinmunes.
Interleucina-6: metabolismo del hierro
La IL-6 induce la producción de hepcidina, que influye en la regulación de los niveles de hierro al influir en los mecanismos de transporte de hierro. Por tanto, la hepcidina inhibe la liberación de hierro de los macrófagos y hepatocitos, así como su reabsorción en el intestino.
Este mecanismo tiene su justificación biológica, pues durante la infección, la deficiencia de hierro limita la multiplicación de microorganismos y es uno de los mecanismos de defensa antiinfecciosa.
La consecuencia de la inflamación prolongada y el exceso de hepcidina es la anemia asociada a enfermedades crónicas.
Interleucina-6 - enfermedades autoinmunes
IL-6 facilita el desarrollo de la respuesta inmune adquirida y dirige su curso. Varias poblaciones de linfocitos Th (auxiliares) desempeñan un papel importante en la respuesta inmunitaria y, cuando se activan mediante citocinas adecuadas, pueden diferenciarse en una dirección específica de la respuesta inmunitaria.
IL-6 induce la diferenciación de linfocitos Th en linfocitos Th17, lo que contribuye a la protección contra infecciones bacterianas o fúngicas. Por otro lado, IL-6 inhibe la diferenciación a linfocitos Th1 que juegan un papel en la homeostasis inmunológica.
Se cree que la alteración de la regulación a favor de los linfocitos Th17 está implicada en el desarrollo de enfermedades autoinmunes, ya que perturba la tolerancia inmunitaria a los propios tejidos. Por lo tanto, aunque la IL-6 puede ser protectora en muchas enfermedades infecciosas, su actividad parece ser la clave para comprender el mecanismo patológico de las enfermedades autoinmunes.
Estas observaciones se confirman mediante estudios en ratones y humanos en los que el bloqueo de la producción de IL-6 reduce la susceptibilidad a la enfermedad de Castleman, la artritis reumatoide o el lupus eritematoso sistémico.
Interleucina-6: obesidad y otras enfermedades metabólicas
Actualmente, se postula que la obesidad es una enfermedad acompañada de inflamación crónica de bajo grado. Los macrófagos proinflamatorios que se encuentran en el tejido adiposo patológico son una de las fuentes más importantes de IL-6 en personas con exceso de peso corporal.
Derivado del tejido adiposo, IL-6 puede tener un efecto adverso sobre el metabolismo del cuerpo, entre otros. a través de una lipólisis excesiva y liberación de triglicéridos, y una disminución de la sensibilidad a la insulina. Se ha demostrado que la concentración de IL-6 en sangre se correlaciona fuertemente con la obesidad, la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico.
Interleucina-6 - trastornos mentales
Muy a menudo, las personas con enfermedades autoinmunes o metabólicas sufren fatiga crónica, trastornos del sueño y somnolencia diurna excesiva.
Una razón puede ser la activación de la vía inmunoinflamatoria iniciada por IL-6, que actúa como enlace entre el sistema inmunológico y el sistema nervioso. Por tanto, tiene la capacidad de regular la economía neurohormonal.
Curiosamente, la concentración de IL-6 en el cuerpo está sincronizada con el ritmo circadiano, donde su concentración es menor durante el día y mayor durante la noche. Esto puede explicar parte de la aparición de somnolencia en sus niveles no fisiológicos a lo largo del día.
La capacidad de la inflamación, en particular la IL-6, de afectar el nivel de neurotransmisores como la serotonina, llevó a suponer que las citoquinas proinflamatorias pueden estar asociadas con trastornos mentales como la depresión o la esquizofrenia. La IL-6 puede influir en las vías metabólicas del cerebro al:
- activación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA), que da como resultado un aumento de la secreción de la hormona del estrés, el cortisol.
- Reducir el nivel de serotonina y melatonina como resultado del desplazamiento del triptófano a la vía de la quinurenina (el triptófano es un precursor de la síntesis de serotonina y luego melatonina)
- neurogénesis, es decir, el proceso de creación de nuevas células nerviosas (especialmente en el hipocampo)
Se ha demostrado que las personas que padecen depresión aumentan la actividad de las células del sistema inmunológico y aumentan la concentración de IL-6 en sangre.
Estas observaciones también están confirmadas por estudios en ratas de laboratorio, a las que se les administraron por vía subcutánea ciertas mezclas de citocinas.
En roedores, provocó síntomas típicos de la depresión: fatiga, insomnio, pérdida de apetito. En la literatura científica esto se denomina "teoría inflamatoria de la depresión".
Se ha demostrado que los niveles más altos de IL-6 en la infancia (que pueden resultar, por ejemplo, de experiencias traumáticas) están asociados con un mayor riesgo de desarrollar depresión y psicosis en la edad adulta. También se observan niveles elevados de IL-6 en personas con esquizofrenia grave y trastorno bipolar. Curiosamente, su nivel desciende significativamente después del tratamiento y en remisión.
Interleucina-6: determinación en el laboratorio
Los estudios muestran que el aumento en la concentración de citocinas proinflamatorias, incluida la IL-6, es de 2 a 4 veces mayor en los ancianos en comparación con los jóvenes. Este fenómeno se llama "inflamatorio", que es la inflamación que acompaña al envejecimiento.
Si bien aún no se ha dilucidado la base molecular de este fenómeno, se cree que puede resultar, entre otros, de cambios en la concentración de hormonas sexuales con la edad, ya que la producción de IL-6 depende de ellas.
Se observan niveles elevados de IL-6 en la sangre en pacientes posmenopáusicas y andropáusicas. Se cree que el aumento de la concentración de IL-6 con la edad puede ser una de las causas de los trastornos del envejecimiento que se asemejan a los síntomas de la inflamación crónica, como la osteoporosis, la anemia o un aumento de la proteína CRP.
Interleucina-6: determinación en el laboratorio
En condiciones inflamatorias, la concentración de IL-6 puede aumentar hasta 100 veces, por lo tanto, su concentración en la sangre puede ser un indicador sensible pero no específico de inflamación. La concentración de IL-6 se determina a partir de sangre venosa en ayunas.
La concentración de IL-6 puede aumentar en:
- en enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, enfermedades inflamatorias del intestino
- neoplásico, por ejemplo, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, linfomas
- enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer
- enfermedades pulmonares como el asma
- infecciones bacterianas y virales
- enfermedades metabólicas, por ejemplo, obesidad, diabetes tipo 2, síndrome metabólico
- anemia por enfermedad crónica
- trastornos mentales, por ejemplo, depresión, esquizofrenia
- osteoporosis
- trombosis
- reacciones de rechazo al trasplante
- complicaciones obstétricas
La evaluación de la concentración de IL-6 en sangre en la práctica clínica permite:
- evaluación de la gravedad de la infección
- diagnóstico de sepsis, especialmente en recién nacidos
- evaluación del pronóstico en pancreatitis aguda y neumonía
- evaluación temprana del riesgo de rechazo de trasplantes
- monitorear el estado del paciente después de las operaciones
- seguimiento de la amenaza de embarazo
Interleucina-6: terapias dirigidas
Dado que la inflamación mediada por IL-6 está asociada con muchas enfermedades crónicas, puede ser un objetivo terapéutico importante. T.
El ocilizumab es un anticuerpo IgG monoclonal humanizado dirigido contra el receptor de IL-6. Al unirse al receptor, tocilizumab bloquea su señalización a través de IL-6.
Los ensayos clínicos con tocilizumab comenzaron a fines de la década de 1990 y se aprobó oficialmente por primera vez para el tratamiento de la enfermedad de Castleman en Japón en 2005.
Desde entonces, tocilizumab se ha adoptado como terapia biológica de primera línea para el tratamiento de la artritis reumatoide moderada a grave en más de 100 países y para la artritis idiopática juvenil en Japón, India, Estados Unidos y la Unión Europea.
Actualmente se están realizando ensayos clínicos para evaluar la eficacia del tocilizumab en otras enfermedades crónicas.
Otro anticuerpo que bloquea la vía de la IL-6 es el sirukumab, que actualmente se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de los trastornos depresivos.
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