Javlor

1 ml de concentrado contiene 25 mg de vinflunina (como ditartrato).

Acción

Medicamento contra el cáncer. Al unirse con tubulina en o cerca de los sitios de unión de los alcaloides de la Vinca, la vinflunina inhibe su polimerización en los microtúbulos, altera la dinámica de los microtúbulos, causa una inhibición progresiva de la formación del huso mitótico y, como resultado, detiene la mitosis celular y la muerte celular por apoptosis. In vivo, la vinflunina muestra una fuerte actividad antitumoral en varios modelos murinos de cáncer humano, tanto en términos de prolongación del tiempo de supervivencia como de inhibición del crecimiento tumoral. La farmacocinética de vinflunina es lineal en el rango de dosis (30 mg / m2 a 400 mg / m2) utilizado en pacientes con cáncer. La concentración de vinflunina en sangre se correlaciona en gran medida con la gravedad de la leucopenia, neutropenia y fatiga. Aproximadamente el 67% se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución terminal es alto, alrededor de 35 l / kg, lo que sugiere una distribución extensa en los tejidos. Es metabolizado por esterasas polifuncionales a 4-O-desacetilvaniaflunina (DVFL), el metabolito activo y metabolito principal en la sangre, y por CYP3A4 a otros metabolitos inactivos. La T0.5 de vinflunina en la fase final es aproximadamente 40 h, la DVFL se forma más lentamente y se elimina más lentamente (T 0.5 aproximadamente 120 h). La vinflunina y sus metabolitos se excretan en las heces (2/3) y la orina (1/3).

Dosis

Por vía intravenosa. El tratamiento solo debe ser iniciado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer y debe limitarse a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica. Se debe realizar un hemograma completo antes de comenzar cada ciclo de tratamiento. Para iniciar el tratamiento (primera administración), el RAN inicial debe ser ≥ 1.500 / mm3, recuento de plaquetas ≥ 100.000 / mm3. La dosis recomendada de vinflunina es de 320 mg / m2. cada 3 semanas Si el estado funcional (PS) de la OMS / ECOG es 1 o 0 y ha habido irradiación previa de la pelvis, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 280 mg / m2. En ausencia de cualquier toxicidad hematológica en el ciclo 1 que provoque un retraso o una reducción de la dosis, la dosis puede aumentarse a 320 mg / m2 cada 3 semanas para los ciclos posteriores. Retraso de dosis en ciclos posteriores por toxicidad. Para los pacientes con ANC 3 o plaquetas 3 el día de la perfusión, el tratamiento debe retrasarse hasta que mejore (ANC ≥ 1.000 / mm3 y plaquetas ≥ 100.000 / mm3) y ajustar la dosis según sea necesario; si no mejora en 2 semanas, se debe interrumpir el tratamiento. Si se produce toxicidad moderada, grave o potencialmente mortal en órganos diana el día de la perfusión programada, el tratamiento debe retrasarse hasta que se recupere de una toxicidad moderada o inexistente, o hasta que el paciente esté en el nivel basal y la dosis se ajuste según sea necesario; si no mejora en 2 semanas, se debe interrumpir el tratamiento. El tratamiento debe interrumpirse si se produce isquemia de miocardio en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o angina. Ajustes de dosis en función de la toxicidad. Si un paciente experimenta: neutropenia de Grado 4 (ANC 3)> 7 días o neutropenia febril (ANC 3 y fiebre ≥ 38,5 ° C) o mucositis de Grado 2 o estreñimiento ≥ 5 días o ≥ Grado 3cualquier duración o cualquier otro tipo de toxicidad de Grado ≥ 3 (excepto vómitos o náuseas de Grado 3), para el primer evento adverso de este tipo, la dosis de vinflunina debe reducirse a 280 mg / m2. (para una dosis inicial de 320 mg / m2) o hasta 250 mg / m2 (para la dosis inicial de 280 mg / m2); para el evento 2, la dosis de vinflunina debe reducirse a 250 mg / m2. (en el caso de la dosis inicial de 320 mg / m2) o suspender definitivamente el tratamiento (en el caso de la dosis inicial de 280 mg / m2); para el evento 3, el tratamiento debe suspenderse permanentemente (a la dosis inicial de 320 mg / m2). Ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con un tiempo de protrombina> 70% del normal (PW) y al menos uno de los siguientes criterios: . Dosis de 200 mg / m2 se recomienda una vez cada 3 semanas en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) o en pacientes con tiempo de protrombina ≥ 50% PW y bilirrubina> 3 x LSN y con aminotransferasas> LSN y GGT> LSN. La vinflunina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), o en pacientes con un tiempo de protrombina de 5 x LSN, o con transaminasas aisladas> 2,5 x LSN (≥ 5 x LSN solo si es metastásico hígado) o con un nivel de GGT> 15 x LSN. Ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal. CCr (aclaramiento de creatinina)> 60 ml / min: no es necesario ajustar la dosis. Insuficiencia renal moderada (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 una vez cada 3 semanas Insuficiencia renal grave (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 de superficie corporal cada 3 semanas Si se presenta toxicidad, ajuste la dosis para los ciclos de tratamiento posteriores como se describe a continuación. Ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis para pacientes de 2 años cada 3 semanas. Para pacientes ≥ 80 años de edad - 250 mg / m2 cada 3 semanas. Si ocurre toxicidad, la dosis debe ajustarse en los ciclos de tratamiento posteriores como se describe a continuación. Ajustes de dosis según la toxicidad en pacientes con insuficiencia renal o ancianos. Neutropenia de Grado 4 (ANC 3)> 7 días o neutropenia febril (ANC 3 y fiebre ≥ 38,5 ° C) o mucositis de Grado 2 o estreñimiento ≥ 5 días o ≥ Grado 3 para cualquier duración u otro tipo Toxicidad de grado ≥ 3 (excepto vómitos o náuseas de grado 3), para el primer evento adverso de este tipo, la dosis de vinflunina debe reducirse a 250 mg / m2. (para una dosis inicial de 280 mg / m2) o hasta 225 mg / m2 (para una dosis inicial de 250 mg / m2); para el evento 2, el tratamiento debe suspenderse permanentemente (independientemente de la dosis inicial de vinflunina). Manera de dar. El concentrado debe diluirse antes de la administración (utilizando una solución para perfusión de NaCl al 0,9% o una solución de glucosa al 5% para perfusión). Administrar solo por vía intravenosa, durante una infusión de 20 minutos. No administrar en forma de bolo intravenoso. La administración intratecal puede ser fatal. El fármaco se puede administrar tanto a través de un catéter venoso periférico como desde un acceso central. Cuando se administra en una vena periférica, la vinflunina puede causar irritación de las venas; en el caso de venas finas o duras, linfedema o una punción reciente de la misma vena, puede ser más ventajoso administrar el fármaco mediante un catéter venoso central. Para evitar la extravasación, asegúrese de que la aguja esté colocada correctamente en la vena antes de comenzar la infusión. Para enjuagar la vena, administre siempre al menos el mismo volumen de solución para perfusión de NaCl al 0,9% o solución de glucosa para perfusión al 5% después de la dilución del fármaco.

Indicaciones

Monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células de transición avanzado o metastásico del tracto urinario después del fracaso de una terapia previa con platino; No se ha establecido la eficacia y seguridad de vinflunina en pacientes con un estado funcional (PS) ≥2.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la vinflunina, otros alcaloides de la vinca o cualquiera de los excipientes. Infección grave reciente (en las últimas 2 semanas) o actual. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) basal 3 para la primera administración, ANC basal 3 para administraciones posteriores. Recuento de plaquetas 3. Lactancia materna.

Precauciones

No hay indicaciones para el uso de vinflunina en niños. Se debe realizar un hemograma completo antes de cada perfusión de vinflunina para determinar el RAN, las plaquetas y los niveles de hemoglobina. La dosis recomendada debe reducirse en pacientes con toxicidad hematológica. Usar con precaución en pacientes con riesgo de arritmias (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, antecedentes de prolongación del intervalo QT, hipopotasemia) y en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca (especialmente en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, isquemia o angina de pecho). Los pacientes que reciben el medicamento deben ser monitoreados cuidadosamente por el desarrollo de efectos cardíacos adversos. Debe suspenderse la administración de vinflunina en caso de isquemia miocárdica. Debido al riesgo de hiponatremia grave, se recomienda un control regular de los niveles de sodio en sangre durante el tratamiento con vinflunina. En pacientes con insuficiencia hepática, insuficiencia renal de moderada a grave, la dosis debe reducirse en pacientes ≥ 75 años. El tratamiento con vinflunina debe suspenderse en pacientes con síntomas de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) (como dolor de cabeza, confusión, convulsiones, alteraciones visuales, hipertensión, náuseas, vómitos). Se debe controlar la presión arterial en pacientes que desarrollen síntomas de PRES. Se recomiendan imágenes cerebrales para confirmar el diagnóstico. Los signos clínicos y radiológicos suelen resolverse rápidamente sin secuelas tras la interrupción del tratamiento. Debido al potencial de la vinflunina para causar estreñimiento, se debe advertir a los pacientes sobre una dieta adecuada, que incluya hidratación oral, ingesta de fibra y el uso de laxantes en los días 1 a 5 o 7 del ciclo de tratamiento. Los pacientes con mayor riesgo de estreñimiento (por ejemplo, analgésicos opioides concomitantes, cáncer peritoneal, resistencia abdominal, cirugía abdominal mayor previa) deben recibir laxantes osmóticos una vez al día por la mañana antes del desayuno los días 1 a 7. . Si hay toxicidad gastrointestinal o mucositis, se debe ajustar la dosis de vinflunina.

Actividad indeseable

Muy frecuentes: neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, hiponatremia, disminución del apetito, neuropatía sensorial periférica, estreñimiento, dolor abdominal, vómitos, náuseas, estomatitis, diarrea, alopecia, mialgia, astenia, fatiga, reacciones en el lugar de la inyección. , fiebre, pérdida de peso. Frecuentes: infección con neutropenia, infección (viral, bacteriana, micótica), neutropenia febril, hipersensibilidad, deshidratación, insomnio, síncope, dolor de cabeza, mareos, neuralgia, disgeusia, neuropatía, dolor de oído, taquicardia, hipertensión, trombosis venosa, inflamación. venas, hipotensión, disnea, tos, obstrucción intestinal, disfagia, cambios en la parte bucal de la boca, indigestión, erupción cutánea, urticaria, picor, sudoración excesiva, debilidad muscular, dolor en las articulaciones, espalda, mandíbula, extremidades, huesos, esquelético, dolor de pecho, escalofríos, dolor, hinchazón. Poco frecuentes: sepsis neutropénica, dolor tumoral (notificado en la experiencia poscomercialización), síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) (informado poscomercialización), neuropatía motora periférica, alteraciones visuales, vértigo, tinnitus, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), dolor de garganta y laringe, dolor al tragar, trastorno gástrico, esofagitis, cambios gingivales, piel seca, eritema, insuficiencia renal, extravasación, aumento de transaminasas, aumento peso corporal. Raras: síndrome de encefalopatía posterior reversible (informado en la experiencia postcomercialización).

Embarazo y lactancia

Los estudios en animales han demostrado que la vinflunina es teratogénica y embriotóxica; Existe un riesgo potencial de desarrollar defectos embriofetales en humanos. La vinflunina no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Los hombres y mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última administración de vinflunina. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, se debe informar a la paciente del riesgo para el feto y se debe vigilar cuidadosamente. Se debe considerar el asesoramiento genético. También se recomienda la asesoría genética para pacientes que deseen tener hijos después de la terapia. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento con vinflunina. Debido a la posibilidad de infertilidad irreversible asociada con el tratamiento con vinflunina, se debe recomendar el almacenamiento de la muestra de semen antes de iniciar el tratamiento.

Comentarios

En caso de que se produzcan efectos adversos que afecten a la capacidad de concentración y reacción (p. Ej., Fatiga, mareos, desmayos), no se recomienda conducir ni utilizar máquinas. El medicamento debe almacenarse a 2-8 grados C.

Interacciones

La vinflunina no tiene las propiedades de un inductor de CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4, ni es un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. No se observaron interacciones farmacocinéticas con cisplatino, carboplatino, capecitabina, gemcitabina y doxorrubicina (aunque la combinación con doxorrubicina conlleva un riesgo particularmente alto de toxicidad hematológica). La vinflunina es un sustrato de Pgp como otros alcaloides de la vinca, pero con menor afinidad; el riesgo de interacciones clínicamente significativas en este mecanismo debe ser bajo. Los inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej., Ritonavir, ketoconazol, itraconazol y zumo de pomelo) e inductores potentes (p. Ej., Rifampicina y hierba de San Juan - Hypericum perforatum) pueden aumentar o disminuir los niveles sanguíneos de vinflunina y DVFL, respectivamente; debe evitarse la combinación de vinflunina y estos fármacos . Paclitaxel y docetaxel (sustratos de CYP3) pueden ralentizar ligeramente el metabolismo de la vinflunina. No se recomienda el uso concomitante de vinflunina y otros fármacos que prolongan el intervalo QT / QTc debido al mayor riesgo de arritmia. El uso de vinflunina con doxorrubicina pegilada / liposomal dio como resultado un aumento aparente de la concentración del 15-30% y una disminución aparente de 2 a 3 veces en el AUC de doxorrubicina, mientras que no en la concentración del metabolito doxorrubicinol (tales cambios pueden estar relacionados con la adsorción de vinflunina en los liposomas y con un cambio en la distribución de componentes sanguíneos): utilice este tipo de combinación con precaución. El uso concomitante de analgésicos opioides con vinflunina puede aumentar el riesgo de estreñimiento.

La preparación contiene la sustancia: Vinflunina