Los neurocientíficos han descubierto que una enzima llamada HDAC1 es clave para reparar el daño relacionado con la edad en el ADN de los genes involucrados en la memoria y otras funciones cognitivas. Esta enzima a menudo se reduce tanto en pacientes con enfermedad de Alzheimer como en adultos de edad normal.
Los neurólogos probaron ratones. El estudio encontró que un cierto tipo de daño en el ADN se acumula a medida que los ratones envejecen cuando pierden HDAC1. Sin embargo, este daño puede revertirse y así mejorar la cognición con un fármaco que activa HDAC1. ¡Esto da una gran esperanza a los pacientes con Alzheimer!
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Esto se debe a que el estudio sugiere que restaurar HDAC1 podría tener beneficios positivos tanto para los pacientes con Alzheimer como para aquellos que sufren de deterioro cognitivo relacionado con la edad.
`` Parece que HDAC1 es realmente una molécula anti-envejecimiento '', dice Li-Huei Tsai, director del Instituto de Aprendizaje y Memoria del MIT y autor principal del estudio. durante el envejecimiento. Especularía que la activación de HDAC1 es beneficiosa en muchas condiciones.
Los resultados del estudio se presentan en Nature Communications.
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¿Por qué envejece el ADN?
Hay varios miembros de la familia de enzimas HDAC, y su función principal es modificar las histonas, proteínas alrededor de las cuales se amortigua el ADN. Estas modificaciones controlan la expresión de genes al bloquear genes en ciertos tramos de ADN para que no se copien en ARN.
En 2013, el Laboratorio Tsai publicó dos artículos que vinculaban HDAC1 a la reparación del ADN en neuronas. En este artículo, los investigadores investigaron qué sucede cuando no se produce la reparación de HDAC1. Para hacer esto, comenzaron a trabajar con ratones, de los cuales pueden "captar" HDAC1 particularmente en neuronas y otro tipo de células cerebrales llamadas astrocitos.
Durante los primeros meses de vida, los ratones no tuvieron una diferencia notable en el nivel de daño y el comportamiento del ADN en comparación con los ratones normales. Sin embargo, a medida que los ratones crecieron, las diferencias se hicieron más pronunciadas. El daño al ADN comenzó a acumularse en ratones deficientes en HDAC1, y también perdieron parte de su capacidad para modular la plasticidad sináptica, cambiando la fuerza de las conexiones entre las neuronas. Los ratones mayores que carecen de HCAC1 también mostraron deficiencias en las pruebas de memoria y navegación espacial.
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Los científicos descubrieron que la pérdida de HDAC1 conducía a un tipo específico de daño en el ADN llamado cambios de 8-oxo-guanina, que es un signo de daño oxidativo en el ADN. Los estudios de pacientes con Alzheimer también han encontrado altos niveles de este tipo de daño en el ADN, que a menudo es causado por la acumulación de subproductos dañinos del metabolismo. La capacidad del cerebro para eliminar estos subproductos a menudo disminuye con la edad.
Una enzima llamada OGG1 es responsable de reparar este tipo de daño oxidativo en el ADN, y los científicos han descubierto que se necesita HDAC1 para activar OGG1. Cuando falta HDAC1, OGG1 no se enciende y el daño al ADN no se repara. Muchos de los genes que los científicos creen que son más susceptibles a este tipo de daño codifican canales iónicos que son críticos para la función sináptica.
¿Una cura para el Alzheimer?
Hace varios años, Tsai y Stephen Haggarty de la Facultad de Medicina de Harvard comenzaron a buscar sustancias químicas potenciales que activarían o inhibirían la HDAC. En un nuevo estudio, describen los efectos de exifone, que observaron en ratones que carecen de HDAC1.
Los investigadores utilizaron exifone para tratar dos modelos de ratón diferentes de la enfermedad de Alzheimer, así como ratones ancianos sanos. En todos los casos, encontraron que el fármaco redujo el nivel de daño oxidativo del ADN en el cerebro y mejoró las funciones cognitivas de los ratones, incluida la memoria.
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Exifone fue aprobado en la década de 1980 en Europa para el tratamiento de la demencia, pero luego se retiró del mercado porque causaba daño hepático en algunos pacientes."Este estudio realmente posiciona a HDAC1 como un nuevo objetivo farmacológico potencial para fenotipos relacionados con la edad, así como patologías y fenotipos relacionados con la neurodegeneración", dice Tsai.
El laboratorio de Tsai ahora está investigando si el daño del ADN y HDAC1 también juegan un papel en la formación de los ovillos Tau, proteínas mal plegadas en el cerebro que son un signo de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
La investigación fue financiada por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares y el Premio Glenn por la investigación de los mecanismos biológicos del envejecimiento.
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