Kadcyla

1 vial contiene 100 mg (160 mg) de polvo para reconstitución 5 ml (8 ml) de solución concentrada de trastuzumab emtansina a una concentración de 20 mg / ml para perfusión después de la reconstitución.

Acción

Medicamento contra el cáncer. Trastuzumab emtansina es un conjugado anticuerpo-fármaco que contiene trastuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-HER2 IgG1 humanizado, unido covalentemente a DM1 (derivado de maitansina, inhibidor de microtúbulos) a través de un enlace tioéter MCC estable (4- ciclohexano-1-carboxilato) . La emtansina es el complejo MCC-DM1. La conjugación de DM1 con trastuzumab provoca la acción selectiva de fármacos citotóxicos contra las células tumorales que sobreexpresan HER2, aumentando así la concentración intracelular de DM1 directamente en las células tumorales. Tras la unión a HER2, trastuzumab emtansina es internalización mediada por receptores seguida de degradación lisosomal, liberando catabolitos que contienen DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1). El mecanismo de acción de trastuzumab emtansina está mediado por la actividad de trastuzumab y DM1. Trastuzumab emtansina, como trastuzumab, se une al dominio IV del dominio extracelular (ECD) del receptor, así como a los receptores Fcγ y al complemento C1q. Además, inhibe la actividad del dominio ECD del receptor HER2, inhibe la transducción de señales de la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3-K) y media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) en células de cáncer de mama humano que sobreexpresan HER2. DM1 se une a la tubulina. Al inhibir la polimerización de la tubulina, tanto DM1 como trastuzumab emtansina hacen que las células se detengan en la fase G2 / M del ciclo celular, lo que finalmente conduce a la muerte celular por apoptosis. El enlazador MCC reduce la liberación sistémica de DM1 y aumenta su concentración en el sitio objetivo. El trastuzumab emtansina se desconjuga y luego se cataboliza mediante proteólisis en los lisosomas celulares. La DM1 se metaboliza principalmente por CYP3A4 y en menor medida por CYP3A5. El T0.5 de trastuzumab es de aproximadamente 4 días. No hubo acumulación de trastuzumab emtansina después de múltiples infusiones intravenosas administradas en un intervalo de 3 semanas. La edad no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de trastuzumab emtansina.

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Dosis

Por vía intravenosa. La preparación debe ser recetada por un médico y administrada bajo la supervisión de profesionales sanitarios con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer. Los pacientes que reciben trastuzumab emtansina deben tener cáncer HER2 positivo - puntuación de inmunohistoquímica (IHC) 3+ o proporción ≥2 en hibridación in situ (ISH). Las pruebas deben realizarse utilizando pruebas de diagnóstico in vitro (IVD) con marcado CE. Cuando la prueba CE IVD no esté disponible, la prueba debe realizarse con otra prueba validada. Para evitar errores médicos, es importante revisar la etiqueta del vial para asegurarse de que el medicamento que se está preparando y administrando sea Kadcyla (trastuzumab emtansina) y no Herceptin (trastuzumab). La dosis recomendada es de 3,6 mg / kg de peso corporal. administrado como una infusión intravenosa cada 3 semanas (ciclo de 21 días). Los pacientes deben recibir tratamiento hasta la progresión del tumor o hasta que se alcance una toxicidad inaceptable. La dosis inicial debe administrarse como una perfusión intravenosa de 90 minutos. El lugar de la inyección debe vigilarse de cerca debido a la posibilidad de penetración subcutánea del fármaco durante la administración. Si la perfusión anterior ha sido bien tolerada, las dosis posteriores pueden administrarse como perfusión de 30 minutos. Se debe observar a los pacientes durante la perfusión y al menos durante 30 minutos a partir de entonces. La velocidad de perfusión debe reducirse o interrumpirse si el paciente presenta síntomas relacionados con la perfusión. Se debe suspender el tratamiento con trastuzumab emtansina en caso de reacciones a la infusión que pongan en peligro la vida. Los medicamentos para las reacciones alérgicas / anafilácticas a la infusión, así como el equipo de emergencia, deben estar disponibles para uso inmediato. Si se olvida una dosis planificada, debe administrarse lo antes posible; no espere hasta el próximo ciclo. El programa de dosificación debe ajustarse para mantener el intervalo de dosificación de 3 semanas. La siguiente dosis debe administrarse de acuerdo con las recomendaciones posológicas. El tratamiento de las reacciones adversas sintomáticas puede incluir la suspensión periódica, la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Programa de reducción de dosis (dosis inicial 3,6 mg / kg): reducción de la primera dosis 3 mg / kg; segunda reducción de dosis 2,4 mg / kg de peso corporal; Si se requiere una reducción adicional de la dosis, se debe interrumpir el tratamiento. Directrices de modificación de dosis para elevaciones de AST y ALT: Grado 2 (> 2,5 a ≤5 x LSN): no es necesario ajustar la dosis; grado 3 (> 5 a ≤20 x LSN) - use la preparación si AST / ALT disminuye a grado ≤ 2 (> 2.5 a 20 x LSN) - suspenda el tratamiento. Reglas de modificación de la dosis para la hiperbilirrubinemia: grado 2 (> 1,5 a ≤3 x LSN): use la preparación cuando el nivel de bilirrubina haya disminuido a un grado ≤1. (> LSN a 1,5 x LSN), no es necesario ajustar la dosis; Grado 3 (> 3 a ≤10 x LSN): use la preparación si la concentración de bilirrubina disminuye a un grado ≤ 1 (> LSN a 1,5 x LSN), luego reduzca la dosis (consulte el programa de reducción de dosis); Grado 4 (> 10 x LSN): tratamiento final. Reglas de modificación de la dosis para la trombocitopenia: grado 3 (concentración de plaquetas de 25.000 a 3): utilice la preparación cuando la concentración de plaquetas sea ≤1. (por ejemplo, ≥75.000 / mm3); no es necesario ajustar la dosis; Grado 4 (concentración de plaquetas 3): utilice la preparación cuando la concentración de plaquetas alcance ≤1. (p. ej., ≥75.000 / mm3) luego reduzca la dosis (consulte el programa de reducción de dosis) Principios de modificación de dosis en pacientes con disfunción ventricular: FEVI 45% - continuar el tratamiento; FEVI 40% a ≤45% con una reducción simultánea de la fracción de eyección por - no utilice la preparación; Vuelva a evaluar la FEVI dentro de las 3 semanas, si la FEVI todavía es ≥10 puntos porcentuales desde el valor inicial, suspenda el tratamiento; CHF sintomática: suspenda el tratamiento. Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, ya que no se conoce el cáncer de mama diseminado (CMM) en esta población. Grupos especiales de pacientes. El tratamiento debe interrumpirse temporalmente en pacientes que desarrollen neuropatía periférica de grado 3 o 4 hasta que alcance el grado ≤2; al reiniciar el tratamiento, se puede considerar la posibilidad de reducir la dosis como se indica en el programa de reducción de dosis. No se requiere ajuste de dosis para pacientes ≥ 65 años; no existen datos suficientes para determinar la seguridad y eficacia del tratamiento en pacientes ≥75 años. No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada; No se puede determinar la posible necesidad de ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave y, por lo tanto, estos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente. No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado trastuzumab emtansina en pacientes con insuficiencia hepática grave; Se debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática debido a la hepatotoxicidad conocida observada durante el tratamiento. Manera de dar. La preparación debe ser disuelta y diluida por personal médico y administrada como perfusión intravenosa. No debe administrarse en forma de bolo o inyección rápida.

Indicaciones

Monoterapia de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado inoperable, positivo para HER2, previamente tratados con trastuzumab y un taxano, en combinación o por separado. Pacientes que se hayan sometido previamente a tratamiento por enfermedad localmente avanzada o generalizada, o que hayan recaído durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo u otros ingredientes de la preparación.

Precauciones

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluida la neumonía, en ensayos clínicos con trastuzumab emtansina; algunos se han asociado con insuficiencia respiratoria aguda o han sido fatales. Se recomienda la interrupción del tratamiento con la preparación en pacientes diagnosticados con EPI o neumonía. Los pacientes con disnea en reposo, asociada con complicaciones de cáncer avanzado y enfermedades asociadas pueden tener un mayor riesgo de desarrollar complicaciones pulmonares. Durante el tratamiento con la preparación, se observaron hepatotoxicidad y trastornos graves del hígado y del tracto biliar, incluida la hipertrofia regenerativa nodular (NRH) del hígado y muertes debidas a lesión hepática inducida por fármacos; las comorbilidades y / o medicamentos concomitantes que se sabe que tienen potencial hepatotóxico también pueden haber sido afectados. Se debe controlar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y antes de la administración posterior. Los pacientes con una elevación de ALT inicial (por ejemplo, asociada con metástasis hepáticas) están predispuestos al desarrollo de insuficiencia hepática y tienen un mayor riesgo de toxicidad hepática de grado 3-5 o niveles elevados de laboratorio hepático. Los casos de HNR se diagnosticaron mediante biopsias de hígado. Se debe considerar la aparición de NRH en todos los pacientes con signos clínicos de hipertensión portal y / o imagen similar a la cirrosis que se ve en la tomografía computarizada de hígado, pero con niveles de transaminasas séricas normales y sin otra evidencia de cirrosis. Si se diagnostica NRH, se debe suspender el tratamiento con la preparación. No se ha estudiado en pacientes con transaminasas séricas> 2,5 x LSN (límite superior de lo normal) o con bilirrubina total> 1,5 x LSN antes del inicio del tratamiento. En el caso de una actividad de las transaminasas séricas> 3 x LSN y simultáneamente una concentración de bilirrubina total> 2 x LSN, el tratamiento debe interrumpirse. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática. Existe un mayor riesgo de disfunción ventricular izquierda durante el tratamiento. En pacientes tratados con trastuzumab emtansina, se observó una reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) a los 50 años, con un valor de FEVI inicial bajo (25 kg / m2). Deben realizarse pruebas estándar de función cardíaca (ecocardiograma o angiografía con radionúclidos de múltiples puertas) antes de iniciar el tratamiento y a intervalos regulares (por ejemplo, cada 3 meses). La FEVI de los pacientes al inicio del estudio fue ≥50% en la mayoría de ensayos clínicos. Se excluyeron del estudio los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias graves que requirieran tratamiento, antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la aleatorización, o con disnea en reposo debido a enfermedad neoplásica avanzada. En caso de trastornos del ventrículo izquierdo, se debe posponer la administración de la siguiente dosis o se debe interrumpir el tratamiento. No se ha estudiado el efecto del tratamiento con trastuzumab emtansina en pacientes que interrumpen el tratamiento con trastuzumab debido a una reacción relacionada con la perfusión; No se recomienda la terapia con este medicamento en este grupo de pacientes. El tratamiento debe interrumpirse en pacientes que desarrollen una reacción grave relacionada con la perfusión hasta que desaparezcan los síntomas. Se debe considerar el reinicio del tratamiento en función del juicio clínico de la gravedad de la reacción. El tratamiento debe interrumpirse en caso de una reacción a la perfusión potencialmente mortal. No se ha estudiado el efecto del tratamiento con trastuzumab emtansina en pacientes que interrumpieron el tratamiento con trastuzumab debido a hipersensibilidad; No se recomienda el uso de trastuzumab emtansina en estos pacientes. Se debe controlar a los pacientes para detectar reacciones de hipersensibilidad / alérgicas, los síntomas pueden ser los mismos que los de las reacciones relacionadas con la perfusión; Se han observado reacciones anafilácticas graves. Si se desarrolla hipersensibilidad (con aumento de reacciones durante las perfusiones posteriores), se debe interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina.Debido al riesgo de eventos hemorrágicos (incluyendo hemorragia del SNC, respiratoria y gastrointestinal), se debe tener precaución y considerar un control adicional cuando se coadministra con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios. Se recomienda controlar el recuento de plaquetas antes de la administración de cada dosis de trastuzumab emtansina. Los pacientes con trombocitopenia (≤100.000 / mm3) y los pacientes que reciben terapia anticoagulante (por ejemplo, warfarina, heparina, heparinas de bajo peso molecular) deben ser monitoreados de cerca durante el tratamiento con trastuzumab emtansina. No se ha estudiado trastuzumab emtansina en pacientes con recuentos de plaquetas ≤100.000 / mm3 antes del inicio del tratamiento. En caso de empeoramiento de la trombocitopenia a Grado 3 o mayor (3), la preparación no debe usarse hasta que la toxicidad disminuya a Grado 1 (≥75.000 / mm3). En ensayos clínicos con trastuzumab emtansina, se ha producido neuropatía periférica de grado 1, principalmente sensorial. Los pacientes con neuropatía periférica de grado ≥3 fueron excluidos de la participación en los ensayos clínicos. El tratamiento de los pacientes con neuropatía periférica de Grado 3 o 4 debe interrumpirse periódicamente hasta que la complicación se reduzca a Grado ≤2. Los pacientes deben ser monitoreados regularmente para detectar signos de neurotoxicidad. Para mejorar la trazabilidad de las preparaciones biológicas, el nombre comercial del fármaco administrado debe estar escrito (o indicado) claramente en el expediente del paciente. No se ha establecido la seguridad y eficacia del fármaco en niños y adolescentes menores de 18 años ya que no se encuentra cáncer de mama diseminado en esta población. No debe administrarse en forma de bolo o inyección rápida.

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Actividad indeseable

Muy frecuentes: infección del tracto urinario, trombocitopenia, anemia, hipopotasemia, insomnio, neuropatía periférica, dolor de cabeza, sangrado, epistaxis, tos, disnea, estomatitis, diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento, sequedad de boca, dolor abdominal. , erupción cutánea, dolor musculoesquelético, artralgia, mialgia, fatiga, fiebre, astenia, escalofríos, aumento de las transaminasas. Frecuentes: neutropenia, leucopenia, hipersensibilidad, mareos, disgeusia, deterioro de la memoria, síndrome del ojo seco, conjuntivitis, alteraciones visuales, aumento del lagrimeo, disfunción ventricular izquierda, hipertensión, dispepsia, sangrado gingival, prurito cutáneo, alopecia, enfermedad de las uñas. , eritrodisestesia palmoplantar, urticaria, edema periférico, aumento de la fosfatasa alcalina, reacciones relacionadas con la perfusión (enrojecimiento de la piel, escalofríos, fiebre, disnea, presión arterial baja, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia). Poco frecuentes: neumonía (EPI), hepatotoxicidad, insuficiencia hepática, hiperplasia nodular regenerativa, hipertensión portal, extravasación en el lugar de la inyección (eritema, dolor a la palpación, irritación de la piel, dolor o hinchazón). Además, se ha observado hiperbilirrubinemia. En los ensayos clínicos, se produjeron elevaciones de las transaminasas séricas (Grado 1-4) durante el tratamiento con trastuzumab emtansina y, en general, fueron transitorias. La elevación de las transaminasas fue transitoria con mayor frecuencia, alcanzando su punto máximo al octavo día después de la dosificación. A partir de entonces, la toxicidad disminuyó a Grado 1 o se resolvió antes del siguiente ciclo. También hubo un efecto acumulativo (el porcentaje de pacientes con elevaciones de ALT / AST de grado 1-2 aumentó con los ciclos posteriores). En pacientes con transaminasas elevadas, la mayoría de los pacientes experimentaron una reducción o recuperación de la toxicidad de Grado 1 dentro de los 30 días de la última dosis de trastuzumab emtansina. Se encontró disfunción ventricular izquierda en el 2,2% de los pacientes que participaron en ensayos clínicos. En la mayoría de los casos, las disminuciones de la FEVI de grado 1 o 2 fueron asintomáticas, y se observó toxicidad de grado 3 o 4 en el 0,4% de los pacientes, generalmente durante los ciclos iniciales de tratamiento (1-2). Se notificaron acontecimientos hemorrágicos graves (grado ≥3) en el 2,2% de todos los pacientes. La trombocitopenia se produjo en el 24,9% de los pacientes en los ensayos clínicos y fue la reacción adversa más común que llevó a la interrupción del tratamiento. En los ensayos clínicos, la incidencia y la gravedad de la trombocitopenia fueron mayores en los pacientes asiáticos. Algunos pacientes que desarrollaron estas complicaciones también fueron tratados con terapia anticoagulante. Hubo episodios hemorrágicos mortales y complicaciones hemorrágicas graves, incluida la hemorragia del SNC. El 5,3% de los pacientes dieron positivo en anticuerpos anti-trastuzumab emtansina.

Embarazo y lactancia

No se recomienda el uso de trastuzumab emtansina en mujeres embarazadas. Antes de quedar embarazada, se debe informar a las mujeres sobre la posibilidad de daño al feto. Sin embargo, las pacientes que quedan embarazadas deben comunicarse con un médico de inmediato. Si se trata a una mujer embarazada con trastuzumab emtansina, se recomienda una estrecha vigilancia por parte de un equipo multidisciplinario. El trastuzumab puede causar daño fetal o la muerte si se administra a una mujer embarazada. En niños de mujeres embarazadas tratadas con el preparado, se han notificado casos de oligohidramnios, algunos de los cuales conducen a hipoplasia pulmonar mortal. DM1, el componente citotóxico de trastuzumab emtansina, puede ser teratogénico y potencialmente embriotóxico. Las mujeres deben interrumpir la lactancia antes de iniciar el tratamiento con trastuzumab emtansina. Los pacientes pueden comenzar a amamantar 7 meses después de suspender el tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con el fármaco y durante los 7 meses siguientes a la última dosis de trastuzumab emtansina. Los hombres o sus parejas femeninas también deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Comentarios

Los pacientes que experimenten reacciones relacionadas con la perfusión no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que estos síntomas hayan desaparecido. Información preparada sobre la base de SPC de 13 de julio de 2017 El RCP actual está disponible en www.roche.pl.

Interacciones

Los resultados in vitro de los estudios de metabolismo en microsomas hepáticos humanos indican que la DM1 es metabolizada principalmente por la enzima CYP3A4 y, en menor medida, por la CYP3A5. Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej., Ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) ya que esto puede aumentar los niveles de DM1 y la toxicidad. Se debe considerar una formulación alternativa que no inhiba el CYP3A4 o que lo inhiba ligeramente. Si no se puede evitar el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4, y cuando sea posible, considere retrasar la administración de trastuzumab emtansina hasta que los inhibidores del CYP3A4 se eliminen de la circulación (aproximadamente tres vidas medias de los inhibidores). Sin embargo, si se usa concomitantemente un inhibidor potente del CYP3A4 y no se puede retrasar el tratamiento con trastuzumab emtansina, se debe vigilar estrechamente al paciente para detectar efectos adversos en tales casos.

La preparación contiene la sustancia: Trastuzumab emtansina.